孕酮治疗复发性流产有效吗（孕酮治疗复发性流产有效吗多少钱）

背景

孕酮对妊娠的维持至关重要，然而对于那些有不明原因复发性流产史的孕妇，早孕期补充孕酮是否能提高活产率仍未明确，本随机对照试验研究了孕酮补充在复发性流产中的作用。

方法

这是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，研究使用孕酮治疗有不明原因复发性流产史的孕妇是否能增加活产率和新生儿存活率。在尿妊娠实验阳性后（不晚于妊娠6周），随机分配有复发性流产史的孕妇，让她们开始每天接受2次含有400 mg微粒化孕酮的阴道栓剂或者相匹配的安慰剂，一直到妊娠12周。主要结局指标是妊娠24周后的活产率。

结果

总共有1568例合适的研究对象，其中836例在1年内自然受孕并且愿意参加试验的孕妇被随机分组接受孕酮（404例）或安慰剂（432例）治疗。主要结局的随访率98.8%（826/836）。在意向性治疗分析中,孕酮组的活产率是65.8%（262/398），安慰剂组为63.3%（271/428）（RR，1.04；95% CI,0.94-1.15；率差2.5%；95% CI,-4.0-9.0）。不良事件的发生率没有明显组间差异。

结论　

对于那些有不明原因复发性流产史的孕妇，早孕期孕酮治疗没有使活产率明显提高。

复发性流产的定义为三次或者更多的妊娠丢失,影响到大约1%试图生育的夫妇。即使经过全面地检查，只有不到一半的夫妇其复发性流产的原因能得到明确。对于孕妇及她们的家庭，不明原因复发性流产与不良临床及心理后果有较大的关系。在这些妇女中不同增加活产率的治疗策略被评估,但目前仍没有明确而有效的治疗方法。

孕激素对实现和维持妊娠是至关重要的。它由月经周期后半期的黄体和早孕期的黄体及胎盘自然分泌。孕激素使子宫内膜为胚胎植入做好准备，胚胎一旦着床,黄体继续产生孕激素，但至妊娠8-12周则由胎盘开始产生孕激素并维持妊娠。

一项纳入四个小型试验的Cochrane评价显示接受孕酮治疗的流产率显著低于那些接受安慰剂或不治疗的妇女（比值比,0.39；95%CI,0.21-0.72）,但这四个试验的质量不高。因此我们设计这个多中心、随机、安慰剂对照试验，研究使用孕酮治疗是否会提高那些不明原因复发性流产孕妇的活产率及新生儿存活率。

讨论

这项大型多中心、随机、安慰剂对照试验表明，对于那些有不明原因复发性流产史的孕妇，早孕期孕酮治疗并没有使活产率显著增加。我们的结果不支持之前的一项Cochrane分析所表明的在早孕期使用孕酮治疗可以获益的结论。这项Cochrane分析的结果汇总于有实质方法学局限的四个小型试验，其中没有一个试验对研究组的分配有特定的隐藏方法，只有两个试验使用了安慰剂对照。最近的一项双盲、安慰剂对照、随机试验显示对360例有复发性流产史的孕妇予口服地屈孕酮（从明确妊娠后开始用药至妊娠20周）可以在减少后续流产风险中获益（安慰剂与地屈孕酮相比，流产相对危险度为2.4；95%CI,1.3-5.9）；早产率、剖宫产分娩或低出生体重儿在组间没有明显差异。先前没有任何试验评估活产率。

我们的研究也存在一些局限性。试验在妊娠确诊后开始孕酮治疗，因此不能说明如果在妊娠确诊之前，即从黄体期开始补充孕酮是否能更有效地降低流产风险。而在妊娠12周停止孕酮，我们认为治疗超过这个时间不太可能会有更好的结果，因为在早孕期末胎盘代替黄体产生孕激素的功能已得到证明；此外，研究中受试者发生流产的孕周中位数小于8周（孕酮组7.3周和安慰剂组7.1周）。

研究对象

本试验受试者来自英国（36家医院）和荷兰（9家医院）,已经诊断为不明原因复发性流产（定义为在早孕期连续或非连续三个或三个以上妊娠丢失）并且积极尝试自然受孕的18到39岁之间的妇女被纳入研究，试验中使用年龄标准是由于随机染色体畸变所导致流产的可能性随年龄增长而增加，然而孕酮治疗可能不会阻止这样的流产。

有以下情况的受试者被排除：招募后一年内不能自然受孕；抗磷脂综合征或其他可识别的易栓症；子宫腔异常（通过超声、子宫造影、子宫输卵管造影或宫腔镜进行评估）；双亲染色体核型异常或其他可明确的复发性流产原因如糖尿病、甲状腺疾病或系统性红斑狼疮；近期接受过肝素治疗或有孕酮使用禁忌症。

研究设计与给药方案

在尿妊娠实验阳性后（不晚于妊娠6周），受试者即被1:1随机分配每天接受2次含有400 mg微粒化孕酮的阴道栓剂或相匹配的安慰剂，一直到妊娠12周（如果被诊断为异位妊娠或在妊娠12周前流产则停药）。根据先前流产次数（3或≥4次）、孕妇年龄（≤35岁或>35岁）、有或无多囊卵巢以及体重指数（BMI[体重（Kg）除以身高（m）的平方],≤30或>30），使用计算机对受试者进行随机平衡分组。孕酮组和安慰剂组所使用药物的外观、给药途径和时间均相同。受试者、医生和护士在整个试验过程中对试验研究分组不知情。

结果测定

主要结局测定指标是妊娠24周后的活产率。次要结局包括6到8周临床妊娠（至少存在一个妊娠囊）、孕12周有胎心率的继续妊娠、流产（24周前妊娠丢失）、分娩时孕周、新生儿28天存活率以及先天畸形（尤其是生殖器畸形，因为使用某些孕酮类似物可能会使后代患尿道下裂的风险增加）。探索性结局包括产科疾病如子痫前期、小于胎龄儿（<出生体重第10百分位数）、胎膜早破、产前出血和分娩方式以及新生儿变量，如出生体重、动静脉ph值、阿普加评分和需要通气支持。

结果

研究受试者

在2010年6月23日至2022年10月23日期间，总共有1568例合适的对象被纳入此项研究，其中836例在1年内自然受孕并且愿意参加试验的孕妇被随机分组接受孕酮（404例）或安慰剂（432例）治疗。主要结局的随访率为98.8%（836例中的826例）。两组基线具有可比性。

结局

孕酮组妊娠24周后的活产率是65.8%（398例中的262例），与安慰剂组63.3%（428例中的271例）相比（相对危险度，1.04；95%置信区间（CI），0.94-1.15；绝对率差，2.5个百分点；95%CI，-4.0-9.0）。

临床妊娠率（在6周到8周）、继续妊娠（在12周）、异位妊娠、流产、死产和新生儿结局以及流产时孕周中位数都没有明显组间差异。两组共有533例在妊娠24周后活产；孕酮组262例妊娠中有10例（3.8%）、安慰剂组271例妊娠中有10例（3.7%）新生儿在34周前分娩（相对危险度，1.03；95% CI,0.44-2.45）。两组活产分娩时的孕周分布相似。

孕酮组和安慰剂组不良事件的发生频率没有显著差异。新生儿中有3.5%发生先天畸形（孕酮组266例中有8例[3.0%]，与安慰剂组276例有11例[4.0%]发生相比，相对危险度为0.75；95%CI,0.31-1.85）。泌尿生殖道畸形每组均有1例婴儿发生（尿道下裂发生于孕酮组，脐尿管囊肿发生于安慰剂组）。

没有证据表明在预先设定的亚组（根据孕妇的年龄、流产次数和有无多囊卵巢）或在事后比较亚组（根据开始治疗的孕周、BMI和来自的国家）中有效应修饰。在探索性分析中，我们发现产科和新生儿不良结局在两组间没有显著差异。

作者：周密|陈锰|刘兴会

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