反复妊娠丢失的内分泌原因（反复妊娠丢失的内分泌原因是什么）

摘要

回顾有关内分泌紊乱和反复妊娠丢失的现有资料。

我们的研究小组发现，大多数内分泌紊乱似乎与反复妊娠丢失的诊断无关。然而促甲状腺激素和甲状腺抗体除外，因为反复妊娠损失和抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性有很强的相关性。

现有文献支持对反复妊娠丢失妇女检测其甲状腺功能和抗体。其他内分泌疾病的检测只有在临床另有指征的情况下才有必要，这些内分泌疾病与反复妊娠丢失病史无关。

甲状腺疾病

众所周知，甲状腺疾病控制不当会对妊娠产生负面影响，如早产、胎盘早剥、妊娠期高血压、出生体重低、儿童期智商低、先天性异常和胎儿死亡。然而，某些甲状腺疾病与反复妊娠丢失(RPL)之间的联系是值得研究的。例如，甲状腺功能减退会影响0.2-0.3%的妊娠，可能增加反复妊娠丢失患者的患病率，但还需要大样本高质量的研究。例如，Rao等人证实，非妊娠RPL患者甲状腺功能减退的发生率增加4.29%(7/163)，而无流产史和至少一次成功妊娠史的非妊娠妇女的甲状腺功能减退发生率为0.61%(1/170)。然而，本研究和其他可用研究的研究设计均不太理想。

亚临床甲状腺功能减退症(SCH)，即TSH大于2.5，游离甲状腺素或游离甲状腺素指数正常，与RPL风险增加是相互矛盾的。Bernardi等人的一项研究发现，RPL人群中SCH的发生率增加了19%，显著高于一般怀孕人群(2-3%)或一般非怀孕人群(4-8.5%)。然而，该研究小组发现SCH患者与甲状腺功能正常者中的活产率相似[27/39(69%)和104/141(74%)]。Uchida等报道，在SCH组和甲状腺功能正常组中，RPL妇女的流产率相似，尽管在更大样本中可能会发现差异[29.0%(9/31)和17.9%(24/134)]。另外两项研究也报道了具有RPL且SCH或甲状腺功能正常的妇女的流产率相似。因此，数据存在分歧，但可能表明SCH和RPL之间存在关联。需要进一步的研究来探索这种联系。

许多试验已经研究了抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和RPL之间的关系。TPOAb阳性在育龄妇女中的发病率8-14%，与甲状腺状态无关。尽管TPOAb的存在易导致甲状腺功能减退，但大多数具有这些抗体的女性甲状腺功能正常。一项荟萃分析报告，RPL伴TPOAb的妇女流产风险增加(OR 4.22;95% CI 0.97-18.44, n = 221)。事实上，他们发现患有RPL伴TPOAb且甲状腺功能正常的妇女流产风险增加(OR 1.86;95%CL1.18-2.94,n = 2753)。然而，该荟萃分析的作者注意到这些结果存在无法解释的异质性。一项单独的荟萃分析，包括一些相同的研究也得到该结论，具有TPOAb的RPL妇女的流产风险增加。因此，基于这一研究成功，欧洲人类生殖和胚胎学会(ESHRE)强烈建议RPL患者对促甲状腺激素(TSH)和TPOAb进行筛查。他们还建议对TSH和TPOAb水平异常的RPL患者进行T4检测。

此外，抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)在RPL患者中更常见(22.5% 36/160 vs 5% 5/100, p < 0.05)。然而，在本回顾性研究中，抗TSH受体抗体(TSHrAb)与RPL之间无相关性(1.87% 3/160 vs 2% 2/100)。因此，现有的数据表明，与RPL相关的抗体是TPOAb和TGAb，其中RPL和TPOAb的关联最为明显。

虽然已知的甲状腺机能亢进偶尔会导致流产，但没有研究发现甲状腺机能亢进与RPL之间的关系。

维生素D

维生素D缺乏和RPL之间的关系最近已成为一个热门的研究课题。7项观察性研究和4项临床研究的荟萃分析发现，RPL患者的维生素D水平低于对照组。此外，这项荟萃分析证实了之前的研究结果，即患有RPL女性的免疫功能发生了改变，而维生素D水平可能会影响免疫功能。首先，两项回顾性研究表明，维生素D水平低的RPL妇女与维生素D水平正常的RPL妇女具有不同的免疫特性。Ota等证实，与维生素D水平正常的女性相比，维生素D水平低(< 30 ng/dL)的RPL女性自身免疫抗体增加，如抗核抗体(ANA)、单链DNA抗体(anti-ssDNA)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)(p < 0.05)。Ota和Chen都证明了在维生素D缺乏的RPL女性中存在大量的CD19 B细胞和NK细胞毒性，这两者都与RPL的病理生理学有关。Chen在体外和体内证实了这些谱线的逆转，这表明补充维生素D可能对RPL患者有益。

维生素D对RPL妇女的影响已经在子宫内膜水平上进行了研究。Tavakoli等人对8例RPL患者和8例年龄匹配对照组进行子宫内膜活检，发现与对照组相比，RPL患者的子宫内膜细胞产生更多的IFN-γ，这是一种与先天免疫和适应性免疫有关的细胞因子。他们还发现两组的维生素D3的转化率相似，这表明患有RPL的女性处理维生素D的能力并没有受到损害。

维生素D也被研究用于RPL患者的早期妊娠和妊娠终止。与对照组相比，RPL妇女的绒毛和蜕膜组织中发现表型改变，维生素D受体和25-羟基维生素D3-1 α -羟化酶(CYP27B1)表达降低。这些变化提示维生素D代谢可能在RPL的病理生理学中发挥作用。

总的来说，RPL患者的维生素D水平和维生素D代谢似乎发生了改变。然而，需要研究证明维生素D和RPL的病理生理学之间的因果关系。尽管如此，考虑到维生素D缺乏的普遍性及其在孕期缺乏的后果，如子痫前期、妊娠期糖尿病和胎龄小的胎儿，生殖医生和妇科医生筛查和治疗维生素D缺乏可能是合理的。

黄体功能不全

黄体功能不全 (Luteal phase deficiency, LPD)是指黄体酮分泌不足，无法保证胚胎正常着床和生长。关于这种情况的临床相关性存在争议，部分原因是很难定义它。由于黄体酮的脉冲性分泌，导致黄体酮水平在短时间内会发生显著变化。现有文献中LPD的定义存在异质性，且缺乏对照试验，因此很难对LPD和RPL之间的关系做出结论。

尽管存在这些困难，仍有一些研究探索RPL和LPD之间的联系。一项对197例连续3次整倍体妊娠但早期自然流产患者的前瞻性研究发现，其中19.7%的患者有黄体功能不全，定义为黄体期两次子宫内膜活检，成熟延迟大于或等于3天。然而，LPD并不能预测RPL患者未来可能发生的自然流产。事实上,在197名患者中，RPL伴LPD患者和 RPL不伴LPD患者之间自然流产发生率没有差别。

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗被定义为对正常胰岛素浓度的生物反应降低。胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)和定量胰岛素敏感性检查指数(QUICKI)是评估胰岛素抵抗的指标，尽管它们在临床环境中的使用各不相同，仍存在争议。对RPL和胰岛素抵抗的研究使用了这些模型，以及空腹胰岛素水平和空腹血糖与胰岛素的比值。虽然这些方法有助于在单一时间点进行评估，但由于缺乏标准的通用胰岛素测定方法，这些方法受到了限制。

催乳素紊乱

催乳素是由垂体前叶的乳原细胞分泌的一种激素。尽管一些研究表明，低或高水平的催乳素可能会导致较高的流产风险，但催乳素在早孕中的作用仍存在争议。

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文献来源：Amrane S , Mcconnell R . Endocrine causes of recurrent pregnancy loss[J]. Seminars in Perinatology, 2022, 43(2):80-83.

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