不良妊娠病例讨论3不孕-妊娠生化-移植不着床-胚胎停育（囊胚移植生化妊娠可能性）

作者：

杜丽荣 (河北省生殖医学中心)

刘湘源 (北京大学第三医院)

病例介绍

• 一般情况：患者张女士，33岁，身高：168cm，体重：70 kg，体质指数：24.8

• 主诉：结婚7年，有正常性生活未避孕未育7年。

• 现病史：2022年结婚，夫妻同居，有正常性生活。自然妊娠一次，生化；后在石家庄某医院检查双侧输卵管通畅，行人工授精三次，均未妊娠。因人工授精三次未妊娠、子宫内膜异位症在河北省某生殖中心行辅助生殖助孕，获卵6枚，常规未受精，补救卵胞浆内单精子显微注射受精5个，移植2枚胚胎，未妊娠；在另一家生殖中心取卵一次，新鲜移植妊娠，孕八周胎停；冷冻胚胎移植妊娠两次，均未着床；曾在省中医院住院灌肠半月。
• 月经史：12岁月经月经来潮，平时月经规律，周期28-30天，每次持续5-7天，量正常，无痛经。

• 既往治疗方案：无

• 风湿免疫相关症状：手脚凉，无过敏史。

• 平时生活习惯：无吸烟史，无饮酒史，平时生活规律，未规律运动。

• 婚育史：结婚5年，无人工流产史。
• 配偶情况：体检正常。精子常规、同型半胱氨酸：未做。叶酸代谢基因：未做。染色体：未做。
• 家族史：无特殊情况
• 体格检查：甲状腺不大，无触痛，余未见明显阳性体征。
• 化验及特殊检查：

1.一般项目：血常规、凝血四项、肝肾功能、尿常规均正常。

2.解剖因素：宫腔镜检查宫腔形态正常，宫颈不能通过8号扩宫棒。

3.遗传因素：双方染色体检查均未提示异常。

4.感染因素：TORCH正常，抗结核抗体阴性，乙肝五项、抗HIV抗体、抗丙肝病毒抗体均正常。

5.代谢和内分泌因素：甲功正常，泌乳素正常，空腹血糖正常，胰岛素未查。

同型半胱氨酸高，数值14.5μmol/L；叶酸代谢基因677为TT；25-羟维生素D3：未查。

6.免疫相关因素：自身免疫：⑴ANA阴性，抗dsDNA阴性，抗核抗体谱均为阴性。⑵经典抗磷脂抗体阳性：抗β2糖蛋白I抗体升高，为48RU/ml；抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物均阴性。⑶非经典抗磷脂抗体:未查。同种免疫检查：⑴淋巴细胞亚群：自然杀伤细胞增高，数值为35.38%。B细胞正常。⑵细胞因子未查。

7.血栓前状态检查：血小板聚集率增高，89.5%；蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III均正常。

8.生殖卵巢功能评估：AMH未查，B超示双侧卵巢均可见6-8个窦卵泡。监测排卵可见优势卵泡生长，并可排出。

诊断和治疗

• 诊断：（1）继发不孕;

（2）抗磷脂综合征；

（3）高同型半胱氨酸血症，

（4）叶酸代谢基因突变。

（5）同种免疫异常（NK细胞升高）

• 治疗：活性叶酸+维生素B6+维生素B12+钙片+阿司匹林+纷乐+美卓乐+低分子肝素+环孢素治疗。

• 疗效及随访评估：给予治疗一个月后复查同型半胱氨酸降至正常，考虑患者双侧输卵管通畅，男方精液正常，建议患者自然周期监卵试孕，于试孕第2个月经周期自然妊娠，孕期顺利通过NT、无创DNA筛查，于2022年4月20日孕39+6周自然分娩一男婴，体重3700克，阿氏评分10分，母子平安。

知识点分享

1.抗磷脂综合征在同一个患者可表现多种多样，如不孕、妊娠生化、反复移植不着床和胚胎停育等，通过正规治疗，完全可以怀孕成功的。

2.作为三大经典抗磷脂抗体之一，抗β2糖蛋白1抗体升高，提示抗磷脂综合征可能。按照2006年悉尼抗磷脂综合征分类诊断标准，一般需要间隔12周复查，按照刘湘源教授的产科抗磷脂综合征分类诊断标准，6周后复查相关抗体即可诊断，既利于排除感染等因素导致的一过性抗磷脂抗体阳性，又利于及时诊断及时用药。抗磷脂综合征的标准治疗一般为”两联“（阿司匹林+低分子肝素）或“四联”（阿司匹林+纷乐+美卓乐+低分子肝素）用药。美卓乐一般用到孕14周，纷乐一般全孕期使用，低分子肝素的使用参照《低分子肝素（LMWH）防治自然流产中国专家共识》。

3.同型半胱氨酸是人体摄入蛋白质中的蛋氨酸分解而成的，是谷胱甘肽（体内最重要的抗氧化酶）和S一腺苷蛋氨酸（SAMe）的底物，为人体提供所需的甲基，令体内的生物化学反应保持灵活的适应性，因此，它在人体内的水平非常重要。现在同型半胱氨酸参考值男性和女性没有区别，对于担负孕育胎儿重任的女性，同型半胱氨酸正常水平是否应该低于男性，值得探讨。高同型半胱氨酸血症分为获得性和遗传性，获得性高同型半胱氨酸血症往往由于叶酸、维生素B12摄入不足；遗传性高同型半胱氨酸血症往往和5-甲基4-氢叶酸代谢酶基因突变有关。5-甲基4-氢叶酸代谢酶基因纯合突变提示叶酸转化为5-甲基4-氢叶酸的代谢能力减弱，可以直接服用5-甲基4-氢叶酸补充。

4.自然杀伤细胞可特异性直接杀伤靶细胞，具有反复杀伤靶细胞，自己不受损伤的特点。自然杀伤(NK)细胞是机体先天性免疫系统的组成部分, 能迅速诱导宿主免疫抵抗, 在抗肿瘤细胞、抗病原微生物中发挥重要作用。母体妊娠是一个对胎儿进行同种异基因识别的过程,其主要组织定位在胎盘形成处。胚胎绒毛外滋养层细胞侵入并与母体白细胞混合是胎盘形成的重要环节。NK细胞表面的特异性标志是CD56，根据表达密度的不同, CD56 可以分为CD56dim 类和CD56bright类，大多数外周血 NK(pNK)细胞及少量uNK细胞表型为CD56dimCD16 +, 可分泌穿孔素和颗粒酶, 有高细胞毒性, 对妊娠结果不利。因此, 子宫内膜自然杀伤(uNK)细胞与胚胎种植及胎儿生长发育密切相关。临床上子宫内膜表面的NK细胞不适于常规检查，外周血NK细胞检查可以间接判断NK细胞水平。有研究建议外周NK细胞黄体期高于18%为升高。环孢素A可以间接抑制NK细胞活性，抑制巨噬细胞产生炎症刺激因子，限制细胞毒作用，从而使胚胎免受免疫损伤。

致 谢

2022年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

刘湘源及其团队 2022-4-29

医学博士、医生、专家和教授名单

（已网络发布，按省市及姓氏拼音排序）

↓以下来自网友的评论↓

1. 说：这样的科普，可以帮助很多人！让她们有机会及时得到救助。好医生

2. 说：感谢科普！

3. 说：阅