抽血验孕结果1388.6

血检hcg早孕的参考值636.5

HCG是人绒毛膜促性腺激素，在早孕期间血HCG升高，不仅能够提示早孕，还可以反映此次妊娠的优劣情况以及其他的状态，是早孕期间检测的主要数值。

正常孕7-10天血HCG水平应该是大于5U/L的，在孕30天左右，血HCG的水平应该是大于100U/L，随着孕期逐渐发展，在孕8-10周血HCG达到孕期更高峰，大概在5万-10万U/L，此后HCG逐渐下降，在孕14周左右血HCG应该是1万-2万U/L，可以根据这个数值来判断孕周，也可以判断妊娠的状态。

2018-08-23本内容不能代替面诊，如有不适请尽快就医。

人绒毛膜促性腺激素138

《Pituitary。

》杂志2019年9月14日在线发表葡萄牙和英国的Souteiro P,Karavitaki N撰写的综述《对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤:有什么替代的药物治疗?

Dopamine agonist resistant prolactinomas: any alternative medical treatment?》（doi: 10.1007/s11102-019-00987-3、）。

指南共识推荐多巴胺激动剂(DAs)作为治疗泌乳素瘤的主要药物。

在大多数患者中，多巴胺激动剂(DAs)在耐受良好的剂量下能实现肿瘤缩小和达到正常泌乳素血症。

然而，也会遇到对多巴胺激动剂(DAs)的原发的（primary）或继发的（secondary）的耐药性，这种情况不太常见（less often），给临床情形带来挑战。

对于进袭性（aggressive）泌乳素瘤，由于手术和放疗可能无法达到肿瘤控制，尤其如此。

在这些病例中，已经考虑到替代性治疗，但关于其疗效的数据应在限制发表偏倚和约束缺乏相关临床试验下加以解释。

有关生长抑素类似物的有限报道显示了相互矛盾的结果，但已记录了具有更佳结果的病例。

关于雌激素调节剂（estrogen modulators）和二甲双胍（metformin）的资料很少，其有效性有待评估。

在许多进袭性泌乳素肿瘤中，替莫唑胺已显示出更佳的治疗效果，而对于其他细胞毒性药物，酪氨酸激酶抑制剂和雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR)，则需要更高质量的证据。

更后，需要对体外和动物实验报告中有希望的初步结果作进一步的评估，并适当地转化到人类研究中。

引言泌乳素瘤是垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)中更常见的肿瘤，患病率为每10万名患者中6-10例到60例。

它们大部分来自泌乳素细胞的单克隆扩增。

不到5%的这些病例与遗传综合征有关，如多发性内分泌肿瘤1型和4型(分别为MEN1型和MEN4型）、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)或卡尼复合征。

泌乳素瘤的临床表现与肿块占位效应相关(更常见的是视野缺损、头痛、以及垂体功能减退）和/或与高泌乳素血症相关的后果(性腺功能减退及其后遗症以及溢乳)。

治疗的主要目标是缩小肿瘤体积，达到泌乳素正常和修复性腺功能。

在垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）中泌乳素瘤的治疗是独一无二的，因为它们是唯一的一线治疗方法是使用[多巴胺激动剂(DA)]药物治疗而不是手术的垂体肿瘤类型。

指南共识推荐卡麦角林(cabergoline)优先与其他多巴胺激动剂（DAs），如溴隐亭(bromocriptine)和诺果宁（quinagolide）。

这是基于研究表明卡麦角林在实现泌乳素血症正常且肿瘤缩小方面有更好的耐受性和较高的疗效，归因于卡麦角林(与溴隐亭比较)在肿瘤细胞中对D2（多巴胺2型）受体具有较高的亲和力（affinity）和较强的细胞杀伤作用。

此外，荟萃分析强调，多巴胺激动剂（DAs），这里指溴隐亭，可成功地治疗泌乳素瘤患者的各种临床表现，其中包括86%有溢乳的患者，78%的有闭经的患者，67%有性功能障碍的患者，67%有视野缺陷的患者和53%的不孕患者。

一小部分患者对DAs没有反应(原发性耐药)。

但是，应该指出，在整个文献中对耐药的定义是高度可变的，使得对响应率和相关预测因子的比较相当具有挑战性。

高泌乳素血症的实践指南提示使用更大耐受剂量的多巴胺激动剂（DAs）未能达到泌乳素正常，以及未能达到肿瘤体积缩小50%，应被视为对多巴胺激动剂耐药（DA-resistance）。

这一定义也得到其他文献的承认。

在不同患者中的更大耐受剂量各不相同，更高可达卡麦戈林每周服用12毫克，溴隐亭每日服用30毫克。

在一般临床实践中，(更常用的多巴胺激动剂)卡麦角林平均更大剂量在每周4毫克左右。

对治疗期间的更小剂量没有达成协议，似乎有理由建议至少6个月的多巴胺激动剂的更高耐受剂量。

同样值得注意的是，在腺瘤中,虽然没有达到缩小肿瘤体积的要求，但不再造成压迫效应(pressure effects),将肿瘤缩小作为耐药的一个标准的相对重要性受到挑战。

共识建议承认未能恢复生育能力也可能反映对治疗的耐药性，以及有些病人可能有生化反应和肿瘤反应不一致，进一步使确立一个标准定义复杂化。

应该进一步强调之前的研究使用了不同的截断值，比如泌乳素水平下降50%或肿瘤头尾向直径（craniocaudaldiameter of the tumor）缩小30%。

不论采用的多巴胺耐药的定义标准如何，关于继续这些药物的治疗的决定也应视每个个体病人达到的临床获益情况而定(例如，性腺功能恢复，肿块占位效应的解决，特别是视力障碍，不存在肿瘤生长)。

报告约有20-30%的服用溴隐亭病人存在原发性多巴胺激动剂耐药，且大约10%的服用卡麦角林的患者存在原发性多巴胺激动剂耐药。

然而,当只关注大泌乳素瘤时，17%的患者服用卡麦角林不能导致泌乳素血症正常，以及29%的患者未能使肿瘤缩小。

进一步的研究提示肿瘤大小及侵袭性(即扩展至海绵窦)、诊断时的年龄较轻和男性性别是反应较低的预测因子。

通过破坏转化生长因子(TGF) -β1通路，肿瘤细胞多巴胺2型(D2)多巴胺受体表达降低，(如神经生长因子受体[NGFR])其他受体的变化调节多巴胺，(例如在G蛋白亚基)下游级联的改变，血管生成标志物增加，纤维变性（fibrosis）增多，都被认为是在多巴胺激动剂耐药中发挥作用可能的机制。

然而，这些机制进行广泛的审查超出了本综述的范围。

对多巴胺激动剂（DAs）的继发性(或获得性)耐药性非常罕见，记录到更初对多巴胺激动剂（DA）有反应的病人，但后来显示泌乳素水平升高和/或肿瘤增大。

应该指出的是，有些病人更初对溴隐亭有反应，但后来获得某种程度的耐药性，从转换到卡麦角林中获益，因此，他们不应该被看有真正的对多巴胺激动剂的耐药性。

据我们所知，文献中只有6例报道为真正的继发性对多巴胺激动剂耐药，其中有的在起初有效应后的10年发生耐药。

这些肿瘤的组织学特征是异质性的，范围从没有令人担忧的特征的腺瘤到有高细胞增殖指数的不典型性腺瘤。

目前对尚不清楚潜在的继发性对多巴胺激动剂耐药的机制是否与原发性耐药性有关的机制不同。

目前的实践指南推荐几种可能的治疗多巴胺耐药泌乳素瘤的方法。

在对溴隐亭耐药的情况下，如前所述，与其他多巴胺激动剂相比，推荐改用卡麦角林治疗，基于该药有出众的结果，以及在研究报告中，在此换药改变后，80-85%的患者达到泌乳素正常化。

不能排除转换为诺果宁，虽然但荟萃分析中发现比较溴隐亭与诺果宁，在各种临床和生化指标结果上无明显差异。

手术切除是进一步的方法，垂体微腺瘤和无侵袭性的垂体大腺瘤的缓解率分别为63-72%、和32-60%，这些比率中还包括因对多巴胺激动剂不能耐受，而接受手术的患者。

放射治疗是另一种选择，研究报道的泌乳素血症正常化率为15-50%，增加多巴胺激动剂（DA）治疗后会泌乳素血症正常化率进一步上升(40-100%)。

恶性和进袭性泌乳素瘤代表罕见和困难的对多巴胺激动剂耐药的背景下的具有重要意义的治疗挑战。

上面描述的克服多巴胺耐药性的选项不一定总是成功的，在这种情况下，替代药物的价值得到了调查研究。

在后续章节中，我们回顾现有的文献介绍对不同的有多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的药物选项。

替代药物治疗生长抑素类似物生长抑素类似物(SSAs)在治疗促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（corticotropinomas）、生长激素细胞腺瘤（somatotropinomas）和促甲状腺激素细胞腺瘤（thyreotropinomas）的治疗流程（the management algorithms）中具有明确的作用。

生长抑素受体(SSTR)的免疫化学关联(mapping)显示泌乳素瘤中存在所有的SSTR类型，SSTR5尤其频繁，SSTR2A和SSTR1次之。

然而,关于生长抑素类似物(SSAs)在泌乳素瘤中的应用的临床研究表明结果是相互矛盾的。

在更大的发表的病例系列中，Sosa-Eroza等提出了5例对多巴胺激动剂耐药的患者使用联合卡麦角林的长效奥曲肽（octreotide LAR）(20毫克持续6-13个月)治疗泌乳素瘤。

除两例患者泌乳素水平下降>80%、且肿瘤体积缩小>90%外，其他患者均未达到泌乳素血症正常化（Normoprolactinemia）。

剩下的三个没有显著性获益。

从文献中总结的报告的病例强调混合的结果显示在表1中。

表1对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的生长抑素类似物治疗可以假设，第二代生长抑素类似物(SSAs)帕瑞肽（pasireotide，）考虑到其对SSTR5更大的亲和力，在理论上有超过第一代的生长抑素类似物(SSAs)(奥曲肽[octreotide]和兰瑞肽[lanreotide])的优势。

然而，体外分析已经提供了矛盾的结果。

近来发表的应用帕瑞肽治疗的泌乳素瘤病人的第一份报告，提出一例使用三种已有的多巴胺激动剂（DAs）治疗后未得到控制，接受两次手术切除(表1)。

然后尝试使用帕瑞肽，在一个月内实现泌乳素的正常化，且在7年随访期间肿瘤持续稳定。

据报道，除了血糖控制轻微恶化以外，没有副作用的报道(糖化血红蛋白HbA1c从5.7%增加到6.2%)。

这份报告后的第二份报告，描述1例多巴胺激动剂耐药的大泌乳素瘤也成功地被使用帕瑞肽治疗，考虑到肿瘤对于SSTR5比SSTR2有更高的免疫反应性评分，在尝试兰瑞肽自凝胶（lanreotide Autogel）之后没有生化影像方面的成功，使用帕瑞肽（pasireotide） 引起正常泌乳素血症和肿瘤缩小。

再次出现，报告的轻度的高血糖症是唯一的副作用(糖化血红蛋白HbA1c从5.4%增加到6.3%)。

之前已经证明了SSTR1亚型在多巴胺耐药的肿瘤中呈过表达，提示这可能是一个有希望的治疗靶点。

尽管有这一发现，一项体外研究表明SSTR1配体抑制泌乳素水平的作用不明显，这个受体在泌乳素分泌中的作用仍然没有被完全了解。

上述所有研究都包括一小部分不能识别生长抑素类似物(SSA)治疗反应的预测因子的患者。

然而，似乎有可能在泌乳素细胞腺瘤中，SSTR的表达谱并不是唯一与结果的高变异性相关的参数。

SSTR生物学的其他不为人熟悉的方面，如受体同二聚体和杂二聚体（receptor homo- and hetero- dimerization）以及更多的下游路径也可能发挥作用。

需要进行进一步的方法上健全的研究（methodologically sound studies）以阐明生长抑素类似物(SSAs)在对多巴胺耐药的泌乳素瘤的治疗流程中的地位。

在那之前，可以考虑在选定的具有进袭性和多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤患者中进行治疗试验作为一种可能的选项。

雌激素调节器雌激素刺激泌乳素分泌和泌乳素细胞增殖。

泌乳素细胞增生导致妊娠期和哺乳期腺体增大支持这些发现，并提示雌激素可能是泌乳素瘤的潜在治疗靶点。

在另一方面，值得注意的是男性泌乳素瘤的特征是雌激素受体α(ERα)表达较低，与更高的肿瘤等级相关，对治疗有耐药性，总体预后较差。

一些研究已经评估了选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在泌乳素瘤患者中应用的潜在作用(表2)。

对以前被认为对溴隐亭耐药的10例女性患者使用他莫西芬（Tamoxifen），诱导其中6例患者的泌乳素水平适度降低。

在卡麦角林之前的时代进行的两项较小的研究包括未明确符合对多巴胺激动剂耐药的标准的患者显示对该药的疗效结果不一致。

另一种选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，雷洛昔芬(Raloxifene)的作用导致14例患者中有10例有更小限度的泌乳素水平的下降(平均下降到8.3 ng/mL)，其余的被认为无反应。

该药在其中8例中随后停止使用，由于泌乳素值的绝对变化被认为太小，不足以证明这种治疗是合理的。

氟维司群（Fluvestrant）,选择性雌激素受体降解剂SERD)没有选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的激动剂性能，具有抑制大鼠泌乳素瘤模型的泌乳素分泌的作用，但其在患者中的作用仍然有待临床研究确定。

表2选择性雌激素受体调节剂(SERM)治疗泌乳素瘤芳香化酶抑制阻碍睾酮到雌二醇的转化，可能缓和雌激素诱导的泌乳素细胞的增殖。

在泌乳素瘤中这个酶的高表达，以及该酶与肿瘤侵袭性的关系已经得到证明，但在男性对多巴胺耐药的泌乳素瘤中未被证实。

在大鼠中法屈唑（Fadrozole）给药，对泌乳素阳性细胞的增殖有抑制作用，导致泌乳素水平降低。

有两份发表的报告在有持续性性腺功能低下的患者中应用芳香化酶抑制剂有更佳的结果。

在第一个病例中，在卡麦角林治疗中加入睾丸酮（testosterone）后，泌乳素增加。

然后开始阿那曲唑（Anastrozole）(每天1毫克)治疗，，在3个月时，泌乳素水平下降了80%。

肿瘤大小变化未见报道。

在第二例患者，36岁，男性，采用异己酸睾酮（testoster）替代治疗以及人绒毛膜促性腺激素(hCG)治疗(为了达到生育)导致泌乳素水平的升高。

来曲唑（Letrozole）(每天2.5毫克)被尝试带来32个月后的泌乳素下降74%，精子总数与生育得到改善。

在这两例患者中，作者都假设睾酮芳构化为雌二醇，以及随后雌激素刺激泌乳素释放是主要的驱动因素，因为泌乳素素水平的上升，而芳香化酶抑制剂阻止这个效应。

总的来说，雌激素调节剂在对多巴胺激动剂不反应的泌乳素瘤中的应用数据是有限的，也是不确定的。

二甲双胍（Metformin）近来，二甲双胍作为一种能够减少泌乳素细胞增殖、促进细胞凋亡的药物，在大鼠异种移植物和人泌乳素瘤细胞培养物中均受到关注。

根据二甲双胍在其他类型肿瘤中的作用，依赖二甲双胍激活的AMP活化蛋白激酶(AMPK)被认为是其潜在机制。

对AMPK活化下游的级联反应导致上述效应，尚不完全清楚，但雌激素受体下调似乎参与其中。

到目前为止，只有一项研究描述了两例对溴隐亭耐药的泌乳素瘤患者(更大剂量为15毫克/天)使用二甲双胍治疗。

第一例患者，在诊断为糖尿病后，开始服用二甲双胍(1500毫克/天，泌乳素水平在70-488 ng/mL之间波动，3个月后降至56 ng/mL, 5个月后降至28 ng/mL。

在药物启动后的5个月和10个月，MRI均显示肿瘤缩小。

基于这些发现，二甲双胍在同一中心的第二例患者中进行了试验。

他患有泌乳素巨腺瘤，表现出对溴隐汀有良好的生化反应(泌乳素水平从1293下降到17.7 ng/mL)，但没有肿瘤缩小。

启动二甲双胍后，观察到泌乳素水平在3个月内下降至2.08 mg/dL，肿瘤体积缩小40%(也与出血有关)。

替莫唑胺（Temozolomide）替莫唑胺(TMZ)被认为是用于进袭性（aggressive）垂体肿瘤和垂体癌的一线化疗药物。

有报道对超过30例泌乳素细胞侵袭性腺瘤/垂体癌使用替莫唑胺(TMZ)治疗，大约50%的患者出现肿瘤体积缩小超过30%。

几份报告显示有包括转移瘤消失在内的显著改善，原发肿瘤的大量缩小和泌乳素的正常化。

已使用不同的方案，以28天为周期的5天按50 - 200mg /m2给药，是更常见描述的方案。

然而，替莫唑胺(TMZ)的第二个疗程，即使在以前被认为是有反应的患者中，显示的结果不太有利（less favorable）。

在这些病例中，有两例泌乳素细胞的进袭性肿瘤/垂体癌得到确认，使用替莫唑胺进行初始治疗取得了良好的效果，范围从泌乳素水平有98%的显著降低至肿瘤大小缩小25%。

然而，当这些肿瘤进展时，提供第二个疗程的替莫唑胺(TMZ)治疗，结果令人失望，表明获得性替莫唑胺耐药性的机制尚有待充分阐明。

有几项研究探讨垂体肿瘤的替莫唑胺（TMZ）反应的可能的预测因素。

能够抵消替莫唑胺（TMZ）作用的DNA修复蛋白，O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的较低的表达，与药物的有效性显著相关。

这一观察结果引起建议通过免疫化学研究对所有进袭性垂体肿瘤的MGMT状态作常规确定。

此外,替莫唑胺（TMZ）治疗的头3个月的反应被认为是一个有用的预测因素，在此时间间隔之后有影像学上的进展，建议停用药物。

另一方面，Ki-67标计指数以及p53蛋白的表达尚未得到证实，在这样的背景下是有价值的。

其它细胞毒性药物除替莫唑胺（TMZ）外，其他细胞毒性药物很少被用于进袭性垂体肿瘤和垂体癌的治疗，使用这些药物的经验仅限于单独的病例报告。

其中，更常见提议的是洛莫司汀（lomustine）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），由于他们有渗透入中枢神经系统的能力。

在系列研究报道中，4例泌乳素细胞源性肿瘤(三例垂体癌和一例局部侵袭性腺瘤)，所有这些肿瘤都是以前手术治疗过的且考虑为对多巴胺激动剂耐药的，这种组合导致了只有更不具进袭性的1例有部分反应。

其他研究描述了如甲基苄肼（procarbazine）和长春新碱（vincristine）等不同化疗药物的组合，未获的治疗的成功。

酪氨酸激酶抑制剂（vincristine）表皮生长因子受体(EGFR)通路作为一种潜在的治疗耐药和进袭性垂体肿瘤的靶点，，主要是泌乳素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，引起了人们的兴趣。

从这个家族中几个受体亚型已在泌乳素瘤中得到确认，且各不相同的表达谱与肿瘤侵袭性、症状和对多巴胺激动剂的反应相关。

值得注意的是,在泌乳素瘤的这个家族中一个高表达的ErbB3受体与视交叉压迫、鞍上扩展、颈动脉被包裹、以及有更好的对多巴胺激动剂（DA）治疗的反应有关。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)阻断EGFR信号转导级联，在人的泌乳素瘤原始培养基中，会降低泌乳素水平。

两例对多巴胺激动剂耐药的进袭性泌乳素细胞肿瘤患者接受为期6个月的拉帕替尼（lapatinib）治疗。

第一例患者泌乳素接近正常，肿瘤体积缩小22%，而第二例出现泌乳素水平降低42%，肿瘤体积稳定。

这些令人鼓舞的结果目前还在进一步在正在进行的II期临床试验中对多巴胺激动剂耐药的患者进行研究。

贝伐单抗,作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向血管内皮生长因子(VEGF)，显示有部分抑制从大鼠泌乳素瘤中分离到的肿瘤干细胞样细胞的增殖作用。

这个化合物在治疗促肾上腺皮质激素细胞腺瘤方面显示出良好的效果，但至今在泌乳素瘤中仍未见报道。

PI3K/Akt/mTOR通路是一种细胞内信号通路系统，调节细胞周期，其过度活性已被证实与几种癌症有关。

抗恶性细胞增生（Anti-proliferative）雷帕霉素抑制哺乳动物靶蛋白的反应(mTOR)通路伴有进袭性垂体肿瘤已在体外研究中有报道。

特别是对于泌乳素瘤，Gorvin等发现泌乳素受体的某种变异型，像Asn492Ile受体，与通过这个通路和细胞增殖增加信号相关，而依维莫司（everolimus）正在对抗这些效应。

一个病例报告描述一例多巴胺激动剂耐药的病人，患有经多次手术切除的泌乳素瘤，和6年前接受过放射治疗，开始尝试接受依维莫司的试验(10毫克/天）。

开始使用这个药物后，观察到44%有泌乳素水平的下降和在1年的影像学复查中，肿瘤体积稳定。

在这种情况下,报告有高血糖、味觉减退和口腔溃疡为副作用。

然而，同样的药物也与进袭性促肾上腺皮质激素腺瘤患者的令人失望的结果有关联，强调需要更大规模的研究。

其他药物除了前面提及的药物种类，还有其他被描述为在治疗对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤中潜在有用，但只有临床前的研究证据。

转化生长因子(TGF)-β1细胞因子与不同器官和组织的纤维化反应密切相关。

Hu等报道，相比对多巴胺激动剂有反应的泌乳素瘤，约43%的对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤有高度纤维化，有较高的胶原含量。

此外，TGF-β1 / Smad3信号通路相关的蛋白表达，在对多巴胺激动剂耐药的和纤维化的泌乳素瘤中升高，化合物SB431542作为这一通路的抑制剂，抵消了这些作用。

一份进一步的发表的文章强化了这些结果，但也有人报告了相反的结果。

目前还没有对泌乳素瘤患者进行这种药物的研究。

一项单独的研究表明氯喹（chloroquine），作为一种陈旧的用于疟疾治疗的药物，能增强卡麦角林诱导体外培养的泌乳素瘤细胞的细胞自噬和凋亡。

同一篇论文还研究了两种动物模型，其中氯喹增加肿瘤抑制，能让卡麦角林在较低剂量下发挥作用。

这些发现在临床实践中的意义尚待证实说明。

结论与未来展望对多巴胺激动剂（DAs）的原发性或继发性耐药的代表着具有挑战性的临床情况。

这对于手术和放疗无法达到控制的进袭性泌乳素瘤尤其如此。

在这些情况下，替代药物治疗得到考虑，但关于其疗效的数据应在限制发表偏倚和约束缺乏相关临床试验的情况下来解释。

关于生长抑制类似物（SSAs）的有限的报道显示出相互矛盾的结果，但尽管如此，具有更佳结果的病例已被记录在案。

缺乏关于雌激素调节剂和二甲双胍的研究数据，其有用性仍有待评估。

对进袭性泌乳素细胞垂体神经内分泌肿瘤（aggressive lactotroph PitNETs），替莫唑胺表现更佳的结果，而对于其他细胞毒性药物，TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）和mTOR抑制剂，需要更高质量的循证证据。

更后,体外和动物实验报告的初步结果很有希望，需要在人类研究中得到验证和转化。